一、IRAK家族的结构与功能

白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK）家族是Toll样受体（TLR）和白细胞介素-1受体（IL-1R）介导的先天免疫信号通路中的关键调节因子。该家族包含四个成员：IRAK-1、IRAK-2、IRAK-4和IRAK-M。它们在结构上均具有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域和保守的死亡结构域，并通过死亡结构域与接头蛋白MyD88相互作用，从而决定其在信号转导中的功能方向。

在MyD88依赖型信号通路中，IRAK-4发挥着至关重要的正向调节作用。当TLR/IL-1R识别并结合相应配体后，MyD88被募集至受体复合物，并通过其死亡结构域进一步募集IRAK-4。随后，IRAK-4通过自身磷酸化激活其激酶活性，磷酸化并激活下游底物如IRAK-1。激活的IRAK-1与TRAF6形成复合物，通过一系列级联反应，最终导致核因子κB（NF-κB）和活化蛋白-1（AP-1）等转录因子的活化，驱动促炎细胞因子、趋化因子等多种免疫介质的基因表达。

除经典的炎症信号调控外，研究还发现IRAK-4参与调节如p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路及活性氧产生等其他细胞过程，表明其功能广泛，处于细胞内信号网络的枢纽位置。

二、靶向IRAK4的药物研发方向

鉴于IRAK-4在炎症及肿瘤发生发展中的核心作用，其已成为药物研发的重要靶点。目前的研发策略主要集中于开发能够高效抑制IRAK-4功能的小分子化合物，主要分为以下几类：

1. 小分子激酶抑制剂：包括针对IRAK-4的单靶点抑制剂，以及同时作用于IRAK-4及其他相关激酶的多靶点抑制剂。这类药物旨在阻断IRAK-4的激酶活性及其介导的下游信号传导。

2. 蛋白降解靶向嵌合体技术：与传统抑制剂相比，利用PROTAC技术开发IRAK-4降解剂代表了一种新兴且极具潜力的策略。该技术通过双功能分子将靶点蛋白（如IRAK-4）与E3泛素连接酶（如CRL4CRBN，其核心组分为DDB1-CRBN复合物）拉近，诱导靶点蛋白的泛素化并随后被蛋白酶体降解，从而实现从蛋白水平上消除其功能。这为解决传统抑制剂可能存在的耐药性问题提供了新思路。

三、DDB1-CRBN & IRAK4 PROTAC试剂盒的应用价值

聚焦于PROTAC技术，DDB1-CRBN & IRAK4 PROTAC试剂盒是研究IRAK-4蛋白功能及验证降解策略的有力工具。该试剂盒的核心是利用CRBN E3连接酶配体，特异性设计能够同时结合IRAK-4与CRBN的PROTAC分子。

- 作用机制：PROTAC分子一端与IRAK-4结合，另一端与DDB1-CRBN E3泛素连接酶复合物中的CRBN组分结合，形成一个三元复合物。这促使E3连接酶对IRAK-4进行泛素化标记，进而被细胞的蛋白酶体系统识别并降解。

- 研究优势：与传统的小分子抑制剂相比，利用该试剂盒诱导的IRAK-4降解具有作用更彻底、效果更持久的潜力，能够更有效地中断其介导的整个信号轴。这为在细胞水平深入探究IRAK-4缺失对TLR/IL-1R信号通路、下游炎症因子产生、以及相关细胞表型（如肿瘤细胞增殖、存活）的影响提供了精准的研究手段。

- 研发意义：此类工具的成功应用，不仅验证了IRAK-4作为治疗靶点的可行性，也为开发基于蛋白降解策略的下一代抗炎或抗肿瘤候选药物提供了重要的临床前研究数据和概念支持。

综上所述，IRAK-4是连接先天免疫识别与炎症反应的核心分子，针对其开发抑制剂及PROTAC降解剂是重要的研究方向。其中，基于DDB1-CRBN E3连接酶的PROTAC技术为靶向IRAK-4提供了创新性的蛋白水平干预工具，具有广阔的转化医学前景。

IRAK4在先天免疫信号通路中的核心作用与靶向治疗策略-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家