小核酸药物热度飙升，巨头跑步入局｜钛媒体焦点
来源于视觉中国
新年伊始，小核酸药物热度飙升。近日，北京安龙生物融资用于小核酸创新药物研发、苏州瑞博生物及舶望制药的研发管线“出海”事件等，再次将小核酸药物推向市场风口。
随着化学修饰技术、递送系统等关键技术的突破，小核酸药物赛道迎来了爆发期。市场潜力当前，制药巨头纷纷入局，重金押注。
钛媒体APP注意到，诺华制药（NVS.US）、罗氏、阿斯利康（AZN.US）、葛兰素史克（GSK.US）、诺和诺德（NVO.US）、武田制药（TAK.US）等制药巨头通过合作、并购等方式纷纷进军小核酸药物领域。
业内分析人士分析表示，小核酸药物大概率是引领制药产业第三波浪潮的药物形式，这是继ADC、单抗等领域之后，本土创新药板块又一潜力赛道。
热潮“卷土重来”，小核酸药物站上风口
1月23日下午，北京安龙生物宣布，完成数千万元A+轮融资，本轮融资由泰鲲基金和顺创产投管理基金联合投资，本轮融资计划用于推进安龙生物旗下小核酸创新药物的研发等。
1月3日，苏州瑞博生物、瑞博国际研发中心（Ribocure Pharmaceuticals AB）与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）携手合作，宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法。
根据合作协议，瑞博除了收到一笔预付款之外，还将获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。
瑞博生物研发管线，来源于公司官网
1月7日，舶望制药宣布，公司与诺华签订两份独家许可和合作协议，向诺华授权一项1/2a期心血管管线的海外权利、一项1期心血管管线的全球权利、以及不超过两个其他靶点心血管管线的选择权，对应管线均为siRNA药物。
舶望制药将获得1.85亿美元的首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。该笔交易也是2024年以来额度位居前列的License-out交易。
两起“出海”事件总交易额超60亿美元，再次验证了小核酸药物赛道的前景和临床价值。
事实上，早在疫情前夕，小核酸赛道就有爆发的趋势，后因mRNA新冠疫苗的“光环”，吸引一众生物医药企业投资mRNA技术平台。由于mRNA也属于核酸类药物，因此疫情期间同样作为核酸药物的小核酸便被“打入冷宫”，小核酸代表企业之一瑞博生物也在2021年IPO折戟。
沉寂过后，如今的小核酸药物“卷土重来”。
据钛媒体APP粗略统计，2023年，国内小核酸赛道获得融资的药企超过10家，融资金额从几千万元到5亿元不等，包括圣因生物、星曜坤泽等企业。在创新药资本寒冬下，该系列数据也佐证了小核酸赛道的火爆。
资料来源于人民网健康、公司官网等公开资料，钛媒体APP整理
公开资料显示，2023年，FDA批准了4款小核酸药物上市，分别是渤健/Ionis的Toferson（肌萎缩侧索硬化），阿斯利康/Ionis的Eplonterson（多发性神经病）、诺和诺德的Nedosiran Sodium（1型原发性高草酸尿症）、安斯泰来的Avacincaptad Pegol Sodium（年龄性相关性黄斑变性引起的地图样萎缩）。
截至2023年末，全球有19款小核酸药物获批上市，治疗领域主要集中在DMD、罕见的血脂异常、SMA、ALS等罕见病领域。
创新疗法，未来市场被看好
“卷土重来”背后的逻辑，还是在于小核酸药物作为该创新疗法的优势及未来发展潜力。
小核酸是指包括小干扰核酸（siRNA）、反义核酸（ASO）、微小RNA（miRNA）和核酸适配体（Aptamer）的寡核苷酸分子。小核酸药物由核苷酸组成，是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别。
主要的小核酸药物是siRNA药物和反义核酸药物，二者主要作用于细胞质的mRNA，通过碱基互补识别和抑制靶mRNA，实现对蛋白表达的调控，达到治疗疾病的目的。简言之，小核酸药物通过调节RNA来治疗或者预防疾病。
小核酸药物siRNA作用机制，来源于瑞博生物官网截屏
据钛媒体APP了解，基于小核酸药物分子量小、靶点多、半衰期长、生产成本低等优势，该创新疗法的研发成功率也更高。
以开发RNA疗法的Alnylam公司为例，2012年至2022年间，在公司RNAi平台下靶向生物标志物的疗法中，1期、2期、3期临床成功率分别为86.7%、81.8%和87.5%，都超过80%，新药开发的临床阶段综合成功率高达62%。
此外，相较于小分子和抗体药物，小核酸药物还有研发成功率高、不易产生耐药性、长效性等优势。
天然的长效性优势等，决定了小核酸药物非泛泛之辈。
以诺华制药旗下Inclisiran为例，该药物是一款靶向PCSK9的siRNA药物，于2021年底获FDA批准用于治疗ASCVD（动脉粥样硬化心血管疾病），相较于他汀类药物每日一次的服药频率，Inclisiran只需要每6个月注射一次，其长效性降低了患者的用药频率，进一步提高了患者依从性，达到更好的治疗效果。
值得一提的是，Inclisiran也被认为是最具潜力的siRNA药物之一。据诺华制药财报，2022年，Inclisiran销售额高达1.12亿美元，同比暴增833.3%；2023年上半年，Inclisiran销售额高达1.42亿美元，同比大增293%。
整体来看，小核酸药物的增长潜力也备受市场看好。
据Research And Markets发布的报告，2022年全球寡核苷酸合成市场规模达到61亿美元，预计2030年增长到199亿美元，复合年增长率15.9%。2022年美国寡核苷酸合成市场规模约为17亿美元。中国预计到2030年寡核苷酸合成市场规模将达到49亿美元，复合年增长率为21.5%。
值得注意的是，小核酸药物也曾受限于核酸递送系统技术等，研发管线屡遭终止，步入了一段低谷期。
2010年，罗氏终止在德国和美国的RNAi研究；2011年，辉瑞和Abbott砍掉了RNAi药物研发项目，诺华终止了与Alnylam多年的合作关系，默沙东关停了旧金山的RNAi药物研发中心；2014年，默沙东将Sirna以1.75亿美元的低价卖给Alnylam，诺华大幅缩减RNAi的投入并停止了波士顿RNAi业务。
近年来，随着化学修饰技术、LNP递送系统等关键技术的突破和市场验证等，制药巨头在小核酸药物适应症上逐步向慢性病、癌症领域拓展，包括乙肝领域、降血压领域以及心血管疾病领域等，并取得较好的临床数据表现。对比早期的小核酸药物更多应用于罕见病以及基因缺陷型疾病中，应用领域更为广阔。
（本文首发于钛媒体APP，作者｜ 张海霞）