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在生命的微观世界里，蛋白质常常需像士兵列阵或信使集结般“组队”行动，以执行关键任务。曹龙兴说：“若能操控这一过程，便掌握了干预生命活动的‘开关’，如可精准激活治疗基因、阻断病毒入侵等。然而，人为‘指挥’蛋白质动态聚散一直是巨大挑战。天然界中能响应小分子药物指令的蛋白质极少，而既有的人工系统又常受限于毒性、代谢快或形态单一等问题。即便人工智能预测蛋白质静态结构已取得进展，也难以洞察小分子如何动态‘指挥’蛋白质组队的过程。”

面对难题，研究团队选择了一条创新之路：从零开始，设计自然界不存在、可被安全小分子“遥控”的蛋白质。作为蛋白质的“设计师”，团队决心将研究方向从静态结合转向动态调控，致力于创造能响应外界信号的“蛋白质开关”，以用于精确调控各种复杂的生命活动。

他们开发了新的蛋白质设计工具包，依托学校超算集群进行大规模计算设计，并在实验条件初创的艰辛中开始了长达三年的反复尝试与优化。最初，团队设计由单个金刚烷胺分子诱导蛋白质三聚体，但效果微弱。转而设计由两个金刚烷胺共同作用的系统后，实验迎来了转机。在众多候选者中，蛋白质dAIT17脱颖而出，在加入药物后能稳定聚合成三聚体，且晶体结构证实其与设计模型高度吻合。进一步优化后得到的dAIT17s，灵敏度更高，且在没有药物时完全保持“解散”状态，实现了对蛋白质“聚散”的精准开关控制。

此后，团队进一步拆解与改造系统，先后成功创建了“异源二聚体工具”AMA10和更复杂的“异源三聚体系统”。这意味着，研究者如今可以像指挥不同乐手合奏一样，精确控制两个或三个不同蛋白质仅在需要时“组队”协作。

“为确保这套系统在活体中同样有效，研究进入了关键的细胞与动物验证阶段。实验结果令人振奋：在细胞内，新系统成功实现了由药物精准调控的基因开关激活、特定蛋白质的定位引导以及蛋白质相变调控；在小鼠实验中，静脉注射携带该系统和报告基因的质粒后，仅通过口服金刚烷胺，便成功激活了小鼠肝脏内的报告基因表达。”解明岐表示：“这预示了未来基因治疗的一种崭新可能：患者只需打一针携带治疗基因的载体，而这种载体只有在金刚烷胺出现时才会被激活。需要时，口服一片金刚烷胺，就能精准启动；想停止治疗时，停药即可。”

“这项成果不仅为基础研究提供了强大的新工具，更在基因治疗、智能细胞疗法等领域展现出广阔的应用前景。想象未来，或可凭借这样一个‘遥控器’，来指挥蛋白质纳米机器在血管中精准巡航，清理那些危险的斑块。”曹龙兴说。

作者：本报记者晋浩天