一、KRAS G12D突变的临床重要性

KRAS基因是人类癌症中突变频率最高的原癌基因之一。在RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）中，KRAS突变约占85%，其编码蛋白作为关键的分子开关，通过GDP/GTP结合状态转换调控下游信号通路，驱动肿瘤发生。突变主要集中于第12、13、61和146号密码子，其中第12密码子突变最为常见。KRAS G12D是该位置最常见的突变亚型之一，尤其在胰腺癌（中国人群发生率约87%）、结直肠癌（约49%）中占据主导地位，但在非小细胞肺癌中相对较少。由于其高发生率及明确的致癌驱动作用，KRAS G12D已成为肿瘤靶向治疗领域亟待攻克的核心靶点。

二、靶向KRAS G12D的传统策略与固有挑战

尽管针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂已成功上市，证明了KRAS的"不可成药性"并非绝对，但KRAS G12D的靶向药物开发仍面临多重严峻挑战：

1. 缺乏共价结合位点：G12D突变将甘氨酸（Gly）替换为天冬氨酸（Asp），该氨基酸残基缺乏易于发生共价结合的亲核基团（如半胱氨酸的巯基），使得成功应用于G12C的共价抑制剂策略无法直接沿用。

2. 蛋白结构特性限制：KRAS蛋白表面相对平滑，传统上缺乏适合高亲和力小分子结合的"深口袋"。虽然非活性状态（GDP结合态）下的Switch-II口袋是潜在结合位点，但针对该口袋开发高选择性、高活性的非共价抑制剂难度极大。

3. 生化特性差异：与G12C突变体相比，G12D突变导致GTP水解速率进一步降低，使得蛋白质更倾向于处于持续激活的GTP结合状态，减少了其处于可被某些抑制剂靶向的非活性构象的时间窗口。

这些因素共同导致针对KRAS G12D的高效、选择性小分子抑制剂开发进展缓慢，至今尚无药物获批上市，凸显了探索新型作用机制的必要性。

三、PROTAC技术：突破KRAS G12D"不可成药"困境的创新路径

蛋白降解靶向嵌合体技术为代表的新兴模式，为靶向KRAS G12D提供了超越传统 occupancy-driven 抑制剂的全新思路。KRAS[G12D] / CRBN PROTAC试剂盒正是基于此策略开发的前沿研究工具。

四、总结与展望

KRAS G12D突变在多种实体瘤中高频发生，其靶向治疗需求巨大且紧迫。传统小分子抑制剂策略因其独特的生化与结构特征而遭遇瓶颈。以PROTAC技术为代表的蛋白降解策略，通过利用细胞内天然的蛋白清除系统，为攻克这一"难成药"靶点开辟了极具前景的新方向。KRAS[G12D] / CRBN PROTAC试剂盒作为该领域的重要研究工具，将加速对KRAS G12D降解机制的探索与验证，推动下一代靶向疗法的诞生，最终有望为携带该突变的患者带来革命性的治疗选择。未来，结合精准的基因分型与创新作用机制的疗法，必将深刻改变KRAS突变肿瘤的治疗格局。

KRAS G12D突变靶向治疗的挑战与PROTAC技术新策略-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家